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西湖實驗室鄒贻龍團隊開發出有望對癌症患者進行鐵死亡敏感性快速分級的成像技術
學術研究
鄒贻龍課題組 2021年11月22日
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鐵死亡是一種由細胞膜內多不飽和磷脂的過度過氧化引起的非凋亡性細胞死亡程序。近期研究發現鐵死亡參與了人體多種疾病與組織損傷過程,包括缺血/再灌注誘導的肝、腎、心、腦損傷等急性器官損傷和神經退行性病變等。

另一方面,也有研究表明,多種惡性腫瘤細胞對鐵死亡高度敏感,包括腎癌和卵巢癌的透明細胞癌、胰腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、肝癌、結直腸癌和已獲得耐藥性的癌細胞。因此,誘導人類腫瘤細胞的多不飽和脂質過氧化和鐵死亡是一種有潛力的癌症治療策略。

靶向鐵死亡通路的咪唑酮及重組半胱氨酸酶等藥物已表現出腫瘤抑制作用,直接調節多不飽和脂肪酸水平也表現出良好的腫瘤抑制療效。然而,目前仍然缺乏經過臨床驗證的可以指示體內鐵死亡敏感性的生物標志物,也沒有特定的基因型及原發腫瘤譜系可以預測鐵死亡的反應性。快速鑒別鐵死亡誘導劑對癌症患者是否有潛在治療效果仍然是開發鐵死亡靶向藥物的主要挑戰。因此,亟需一種快速篩查和無創評估患者細胞組織對鐵死亡敏感性的技術,實現鐵死亡藥物的個體化高效治療。

圖1.?論文截圖


11月22日晚11点,西湖实验室PI邹贻龙与博德研究所PI Stuart Schreiber合作,在《细胞化學生物学》(Cell Chemical Biology)上发表题为“PALP: a rapid imaging technique for stratifying ferroptosis sensitivity in normal and tumor tissues in situ”的论文。

该论文报道了一种原位检测肿瘤组织对铁死亡敏感性的成像技术(photochemical activation of membrane lipid peroxidation,PALP)。该方法可以使用高功率激光诱导细胞或组织样本局部多不饱和脂肪酸酰基发生脂质过氧化,并在原位指示细胞或组织对铁死亡诱导剂的敏感性。这是一种成本经济,操作便捷的成像技术,有望对癌症患者进行铁死亡敏感性的快速分级,加快铁死亡靶向抗癌治疗的发展,促进脂质代谢的前沿研究及相关疾病的代谢基础表征。

論文鏈接:https://authors.elsevier.com/a/1e7P58jWWJlw7n

針對上述問題,研究團隊提供了一種快速預測動物組織對鐵死亡敏感性的方法,利用高功率脈沖激光,以光化學方式誘導生物膜上局部脂質過氧化,通過脂質過氧化傳感器捕獲並檢測熒光強度。

該方法可以誘導活細胞發生脂質過氧化,如人源腎癌細胞、卵巢癌細胞、小鼠原代神經元及鼠源腎上皮細胞等。采用鐵離子螯合劑和自由基捕獲劑都會使激光刺激後信號強度減弱,說明激光誘導的信號與脂質過氧化相關。在培養基中添加多不飽和遊離脂肪酸後,激光信號增強,說明該方法誘導的信號與多不飽和脂質的含量呈正相關。

图2. PALP即激光诱导脂质过氧化技术的工作原理和在细胞水平的验证


多不飽和脂質的含量是影響細胞發生鐵死亡最重要的因素之一。研究者選擇四種對鐵死亡具有不同敏感性的卵巢癌細胞系,分別將其移植到免疫缺陷小鼠皮下,不同腫瘤組織間激光誘導信號強度的差異與四種細胞對鐵死亡誘導劑的敏感性差異相同,且與切片上多不飽和脂質水平相關。

因此,本研究可以在高時空分辨率下測定局部多不飽和脂質的含量,反映生物組織對鐵死亡的敏感性,同時,還可以預測腫瘤組織對鐵死亡誘導劑的響應能力。該方法成本低廉、操作便捷、對組織無損,爲開發鐵死亡靶向藥物提供新型方案。


图3. PALP用于鉴别肿瘤组织对铁死亡诱导剂的敏感性差异


本研究成果可以快速預測和無創評估患者腫瘤細胞或組織對鐵死亡的敏感性,從而快速鑒別鐵死亡誘導劑對癌症患者是否具有潛在治療效果,有利于推進靶向鐵死亡通路的抗癌藥物開發及應用。另外,本成果亦可輔助研究多不飽和脂類生物學功能和脂質過氧化等問題,爲開發針對腫瘤鐵死亡的臨床治療方案提供有力支撐。

西湖大学2020级博士研究生王凤翔,博德研究所Emily T. Graham,西湖大学博士后Nathchar Naowarojna及石振楠为本文第一作者,西湖实验室PI邹贻龙和博德研究所PI Stuart Schreiber为本文通讯作者。
本研究的合作者包括西湖生物信息学与基因组学核心实验室王曦老師,春秋棋牌生命科學學院贾洁敏老師和清华大學生命科學學院俞立老師实验室博士后黄雨薇。


課題組簡介

鄒贻龍課題組广泛关注细胞内脂质的多样性,可塑性,代谢途径,生理功能以及由脂类代谢异常引起的疾病机理。主要研究手段包括细胞生物学,化學生物学,遗传学,生物信息学和疾病的动物模型等。

鄒贻龍課題組以及西湖多维动态代谢组学核心实验室现有多个助理研究员,博士后和科研助理岗位开放,有意申请者请将申请材料发送至 meta4d@westlake.edu.cn。